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Congreso Internacional Ginebra MPS 2011

Al fin estamos en disposición de escribir sobre nuestro fin de semana (8-10 de Diciembre) en Ginebra, donde acudimos al congreso más importante a nivel mundial, de la enfermedad de Sanfilippo, no solo por la calidad de los ponentes sino por la calidez de los organizadores, Fundación Sanfilippo Suiza, liderada por Fréd y Sthépanie Morel.
Las horas antes de coger el avión tuvimos más nervios que nunca, cambios de última hora, la sensación de que las cosas en España no se quedaban del todo atadas y sobre todo mucha pena por dejar a Daniel en tierra.

Dos horas de avión nos separan de Ginebra, la cual recordaré por siempre ya que ha marcado en mi un antes y un después, una forma nueva de ver y afrontar la enfermedad de Sanfilippo. Durante esas dos horas fuimos imaginando conversaciones, posibles respuestas a nuestro millón de preguntas, pero más que nunca con una estrategia muy marcada.

Ese primer día, pudimos recoger las acreditaciones para el congreso, hacer el check in en el hotel, darnos una ducha y salir a cenar un nutrido grupo de papas junto a algún investigador. A pesar de la barrera idiomática describiré la noche como altamente divertida. Al día siguiente tocaba batalla. Así que sin más voy a pasar a hacer un pequeño resumen de lo que se trató en las conferencias, que imagino es lo interesante de todo esto.

Empezó hablando el Dr. John Hopwood: después de varios años en el estudio de enfermedades lisosomales y su diagnóstico, lleva a cabo una investigación para desarrollar un tratamiento válido para cuando la patología es irreversible y supervisa una terapia eficaz para restaurar las funciones de los niños afectados por Sanfilippo.

Brian Bigger: Habló acerca de sus estudios con genisteína en ratones de MPSIIIB. Los resultados muestran una reducción del 33% de almacenamiento de HS en los cerebros de ratones, y también se aprecia una mejora significativa en el comportamiento. Espera poder comenzar un ensayo clínico con altas dosis de genisteina en la segunda mitad de 2012. El estudio abierto que está realizando la Dra. Burton en US le está aportando datos muy útiles para ello.
También tocó el tema  sobre trasplante de células madre hematopoyéticas en ratones MPSIIIA, viendo un aumento en los niveles de la enzima en el cerebro y un mejor comportamiento. Desean trasladar este mismo estudio a MPSIIIB.
Brian es el investigador principal de la terapia génica de MPSIIIC, en colaboración con Alexey Pshezhetsky, y  pronto tendrá el ratón del tipo C propagado en Manchester.

Karen Aiach: Me gustaría hacer una presentación de esta mama, si, mama de una niña afectada de MPSIIIA. El diagnóstico le llegó con solo 10 meses de vida, su pediatra observó unas facciones extrañas junto con un páncreas más grande lo normal. Karen ha llevado a cabo una carrera contrarreloj, en cinco años ha creado su propia fundación y su empresa de biotecnología llamada Lysogene, y lo mejor de todo, ha conseguido llevar a cabo el primer ensayo de terapia génica para MPSIIIA, que comenzó en Octubre de este año. El primer paciente ya ha sido inyectado con el vector viral SAF-301, habrá tres niños más en esta fase I/II. En estos momentos, a pesar de que hay que ser muy cautos, parece que el primer niño se encuentra bien.

Hayan Fu: Presentó sus datos sobre la terapia génica de MPSIIIB, inyectando el vector rAAV9-CMV-HNAGLU, en la que ella está trabajando. Esta cerca de conseguir llevarla a ensayo clínico pero necesita más fondos. Reportó en su presentación que en el modelo animal adulto la cantidad de enzima en el cerebro se había doblado, lo que significa que atraviesa sin problemas la barrera hematoencefálica. Después del tratamiento los ratones viven más con una mejora de su nivel cognitivo y motor. La Dra. Fu fue seguida en su explicación por el Dr. Douglas McCarty: Su terapia está basada en diferenciar la eficacia de dos serotipos diferentes (AAV9 y AAVrh74) de un mismo vector (scAAV)en el tratamiento de MPSIIIA. En el modelo animal se ha comprobado que 10 días después de la inyección los niveles de actividad de  la enzima SGSH aumentaron en 14% en el cerebro de los ratones tratados con el serotipo AAV9 y en un 26% en los tratados con el AAVrh74. Ambos lograron una actividad normal de la enzima en el higado. El almacenamiento de GAG en los tejidos del cerebro se redujo hasta niveles normales con el serotipo AAVrh74 y se redujo en un 60% con el AAV9. Todo esto le lleva a pensar que un tratamiento combinado del mismo vector daría como resultado una terapia más efectiva para los pacientes afectos de MPSIIIA.

Patrick Haslett: El hombre del momento. Patrick trabaja para Shire (encargada del ensayo clínico de remplazo enzimático para MPS IIIA, que se lleva a cabo en Manchester y Holanda), y del que esperamos tener resultados en seis meses al final de la fase I/II. Patrick se encargó de presentar los resultados de Elsa Shapiro en el estudio de la historia natural de MPSIIIA. No todos  son públicos a día de hoy, quizá lo más llamativo ha sido la diferencia de edad en el diagnóstico de la enfermedad, ya que hay niños que no han sido diagnosticados hasta pasados los 6 años, lo cual lleva a pensar que la progresión de la enfermedad es más lenta ¿Por qué? Tal vez sea debido a un fenotipo más suave de la mutación. Nos ha quedado claro con su exposición que el valor de una historia natural de la enfermedad es elevadísimo, los científicos no ven a los niños en persona, los datos generales obtenidos de estos estudios les dan por tanto un conocimiento más amplio de la enfermedad, les ayuda a centrarse en las opciones de tratamiento y criterios de valoración para llevar a cabo los ensayos, además de un mayor entendimiento de la progresión de la enfermedad. Como se puede imaginar Patrick fue uno de los más solicitados, tuvimos la oportunidad de hablar con él, y contestó a nuestras preguntas y dudas. La impresión de él…un 10.

Le tocaba el turno a Robin Jackman: A pesar de los avances en el tratamiento de muchos de los síntomas periféricos, el aspecto del sistema nervioso central (CNS) de la enfermedad sigue sin resolverse. Para enfrentar esta necesidad no satisfecha, están desarrollando una terapia para MPS I, II y III, se trata de pequeñas moléculas que penetrarían en el sistema nervioso central, alterando la síntesis de GAG´s . Su enfoque terapéutico, denominado terapia de optimización de sustrato (SOT) se basa en modificar selectivamente la síntesis de heparan sulfato para procesarlo y hacerlo más fácilmente degradable a pesar de la deficiencia de enzimas específicas. Mediante datos in vitro realizados con fibroblastos humanos de MPS I , II y III han identificado un conjunto de compuestos que inhiben la sulfatación de 2-O de heparan sulfato y reducen la acumulación lisosomal de GAGs con ningún efecto adverso observado, y una excelente penetración del compuesto dentro de la barrera hematoencefálica. Cuando se complete con éxito, esta investigación se convertirá en  la primera terapia que mediante una pequeña molécula sea capaz de abordar el sistema nervioso central.

En ese momento se hizo la pausa para comer, comí junto con papas españoles y franceses y con el Dr. Daniel Grinberg, que está trabajando en mutaciones específicas de Sanfilippo (splicing y nonsense). Tuvimos  la oportunidad de charlar con él sobre el avance de sus ensayos con modelo neuronal y fibroblastos. Fue como siempre enriquecedor y todo un placer.
Emilio decidió comer con los papás estadounidenses. Después de comer él y algunos de los papás tuvieron la oportunidad de pasar al menos dos horas con Graciana, colaboradora del equipo de Andrea Ballabio. Les explicó durante casi 2 horas, los dos proyectos en los que están trabajando en estos momentos. Sobra decir que por este tipo de detalles merece la pena acudir a un congreso, puedes tener todo tipo de detalles, un nivel de explicación e implicación que de otro modo es imposible.
Yo acudí a la proyección de un video sobre la vida de los niños afectados por Sanfilippo, los grandes protagonistas de este fin de semana. Son unas imágenes preciosas, emotivas, divertidas…es el día a día, todos nos sentimos identificados, lloramos, nos reímos…todos nos vimos en esas imágenes. Desgraciadamente no llegamos a tiempo de escuchar la última conferencia que fue hecha por el Dr. Alexey Pshezhetsky, que habló sobre el modelo de ratón de MPSIIIC .

Después de tomar un café a las seis y media de la tarde volvíamos al hotel. Fue un día muy intenso que finalizó con una cena en el Hotel Intercontinental, tuvimos la oportunidad de compartir mesa y sobremesa con algunos de los investigadores.
El sábado para nosotros era también muy importante, la primera conferencia venía de la mano de Marc Tardieu: durante más de 10 años ha estado trabajando alrededor de una terapia génica orientada a corregir el déficit de la enzima y sus consecuencias clínicas. Enfatizó en la necesidad de tener un mayor conocimiento de la incidencia y por lo tanto de conocer así la historia natural. Voy a reflejar en este punto unos datos que son para nosotros muy relevantes. Desde 1990 a 2006 se ha hecho estudios en pacientes de MPSIII en Francia (128), en UK (126) y en Grecia (20). La incidencia de la enfermedad en niños nacidos en Francia es de 0,68 entre 100000 y de 1,21 entre 100000 en UK. MPSIIIA predomina en Francia y UK está ausente en Grecia, donde todos los pacientes son MPSIIIB. El análisis de manifestaciones clínicas, diagnóstico y seguimiento durante 5-6 años indicó que casi todos los pacientes expresaron manifestaciones neurológicas antes de la edad de 5 años. En contraste con la relativamente homogénea y  temprana aparición de estas manifestaciones, la progresión de la enfermedad mostró una variación significativa dependiendo del subtipo y edad del diagnóstico. Las diferencias de las gravedades de progresión de la enfermedad y la distribución del alelo entre Francia y Reino Unido sugieren que las mutaciones no son igualmente perjudiciales. El trabajo inicial hacia la terapia génica se realizó en perros y ratones deficientes y demostró una buena expresión en el largo plazo del vector AAV de la proteína de interés y una corrección de las lesiones neuropatológicas. Se han promovido por lo tanto dos ensayos de terapia génica. La terapia de MPSIIIA ha empezado en el mes de Octubre de este año, promovida por Lysogene S.A. Esta consiste en una inyección intracerebral en 12 puntos diferentes de la materia blanca cerebral de un adenovirus asociado con un serotipo 10 que porta la versión normal del gen mutado. En estos momentos el ensayo clínico está en fase I/II y reducido a 4 niños menores de 6 años.  Esto va a durar un año. Debido a los resultados observados en perros, mostrando una intensa respuesta inmune contra la enzima terapéutica producida por el vector AAV en el cerebro que eliminaba las células inyectadas se valoró el efecto positivo de inmunosupresión, por tanto los niños son tratados con inmunosupresores durante el trial. Al finalizar los ensayos con MPSIIIA , dará comienzo el ensayo con MPSIIIB, promovido por el Instituto Pasteur. Tiene el mismo diseño y el mismo uso de agentes inmunosupresores que MPSIIIA pero un diferente vector AAV producido por AMT, utilizando una nueva tecnología basada en la producción del vector en células de insectos (en lugar de células de mamífero) mediante plásmido para vectores AAV. El ensayo con terapia génica para MPSIIIB podría dar comienzo a finales de 2012. Cruzaremos los dedos!!!!

Vino el turno de Daniel Grinberg: nuestro investigador español trabaja para MPSIIIC, y mutaciones específicas. Una desventaja para el desarrollo de nuevas terapias es la falta de modelos humanos neuronales adecuados. La tecnología de células madre pluripotentes (iPS) inducida ofrece una oportunidad sin precedentes para recapitular tanto formación de tejido humano normal y patológico en vitro, permitiendo el desarrollo de investigación y drogas de enfermedad. Informes recientes muestran que las células iPS, se han diferenciado en las neuronas motoras, estableciendo un modelo in vitro de la enfermedad con neuronas vivas humanas afectadas. Utilizando esta tecnología han desarrollado un modelo de célula neuronal humana para MPSIIIC utilizando fibroblastos de los pacientes. Este modelo celular de neurona humana podría ser una herramienta valiosa para el estudio de futuros enfoques terapéuticos.

Le tocó el turno a Marco Sardiello: La hipótesis central de este proyecto se basa en intentar mejorar genética o químicamente los trastornos de almacenamiento lisosomal, según Marco, esto se conseguiría con la activación del TFEB, o master gen, que coordina la expresión de genes implicados en la síntesis, modificación, importación y activación de hidrolasas lisosomales, además de controlar la autofagia de los genes. Por tanto se puede decir que TFEB es un modificador genético de limpieza celular y que la sobreexpresión de su función sería la base del desarrollo de terapias contra enfermedades de depósito. La sobreexpresión de TFEB se conseguiría de manera farmacológica, se prueban en este momento diferentes moléculas ya aprobadas por la FDA, y su aplicación serviría para todas las enfermedades de depósito lisosomal, incluidas todas las mucopolisacaridosis. Hemos de decir que Marco descubrió TFEB, bajo la supervisión de Andrea Ballabio, de ahí que ambos estén trabajando en TFEB, aunque ahora lo hagan de forma separada. En Italia, Ballabio y USA, Sardiello.
El proyecto de Andrea Ballabio cuenta con la financiación de CSRF, Team Sanfilippo, y Stop Sanfilippo entre otros. Al final de su conferencia, varios padres Sanfilippo le hicimos varias preguntas, tiene intenciones de avanzar hacia un ensayo clínico para la enfermedad de Batten

La última charla a la que asistimos fue a la del Dr. Thomas Kirkegaard Jensen, que la noche anterior nos dió unas clases particulares, junto a la chimenea y otros papas Sanfilippo, sobre su proyecto, y con el que tuvimos oportunidad de hablar el sábado junto a Daniel Grinberg para resolver las dudas que se nos presentaron. En su proyecto se utilizan proteínas de choque térmico (HSPs), estas son agentes citoprotectores con capacidad de proteger a las células de estrés patológico, lo cual ayuda a que estas se mantengan en equilibrio. El programa líder de Orphazyme está siendo desarrollado para el tratamiento de enfermedades de almacenamiento lisosomal.

Estos tres días fueron agotadores, pero si queréis el consejo de unos padres unidos a otros padres en la lucha contra Sanfilippo, resumiremos la experiencia como altamente recomendable. Todos los investigadores a los que hemos hecho referencia, y otros tantos que no pudieron estar, no son solo eso, estudian la enfermedad de nuestros hijos y quieren sobre todo y ante todo curarla, así que todo lo que tienen que decir es mucho.

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