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Estrategia terapéutica de reducción de substrato basada en shRNAs

Centro: Universidad de Barcelona
Investigador: D. Grinberg, LL. Vilageliu, I. Canals y N Benetó
Proyecto: Estrategia terapéutica de reducción de substrato basada en shRNAs
Importe: 14.117€
Duración: 1 año

El grupo de Enfermedades Lisosomales del Departamento de Genética de la Universidad de Barcelona, dirigido por los Drs. Lluisa Vilageliu y Daniel Grinberg, trabaja en estas enfermedades desde hace más de 20 años. En los últimos años sus estudios se han centrado en la generación de modelos celulares y en el desarrollo de estrategias terapéuticas tales como el uso de chaperonas para la enfermedad de Gaucher, la corrección de mutaciones sin sentido para las enfermedades de Sanfilippo, Niemann-Pick y Maroteaux-Lamy, la corrección de mutaciones generadores de pseudoexones para la enfermedad de Niemann-Pick C, o la corrección de mutaciones de splicing mediante el uso de U1-snRNAs modificados para la enfermedad de Sanfilippo.

En cuanto a modelos, el más relevante fue la generación de células iPS a partir de fibroblastos de pacientes de Sanfilippo C y su posterior diferenciación a neuronas. En las neuronas derivadas de fibroblastos de pacientes se pudo demostrar un defecto en la actividad neuronal y en su conectividad, en relación a las neuronas control, defecto que se pudo corregir al transfectar el gen HGSNAT silvestre en estas células.

El siguiente objetivo es utilizar este modelo para ensayar una estrategia terapéutica de reducción de substrato basada en el uso de pequeñas moléculas de RNA, para inhibir la expresión de genes implicados en la síntesis del heparán sulfato. Como estudio preliminar se utilizaron con éxito siRNAs para inhibir parcialmente los genes EXTL2 y EXTL3 sobre fibroblastos de pacientes.

En el presente proyecto se pretende ensayar esta aproximación terapéutica con lentivirus portadores de shRNAs (más efectivos que siRNAs) contra EXTL2 (para el cual se habían obtenido resultados mejores con los siRNAs) en células diferenciadas a neuronas a partir de células iPS.

En una primera etapa, se ensayará la infección con los lentivirus portadores de los shRNAs en fibroblastos de pacientes (tal como ya se ha hecho con siRNAs). Posteriormente, se infectarán las células iPS y las neuronas derivadas de estas células. Para la valoración del tratamiento se analizarán los niveles de mRNA del gen EXTL2 y los niveles de síntesis y acúmulo de glicosaminoglicanos (GAGs) en comparación con células control.

Un comentario en “Estrategia terapéutica de reducción de substrato basada en shRNAs

  1. Soy la abuela de una afectada con MPS lllsanfilippo A se llama Bárbara Parra Ferragut se lo diagnosticaron en el hospital valle de hebron de Barcelona después de un ensayo dijeron que mi nieta no tiene solución.siento que no debe ser así que algo se podría hacer por ella.gracias por ella y por todos los niños del mundo como ella .sólo me gustaría más que volver a escuchar su voz y su risa .gracias por atenderle.nada más

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